Le mardi 22 septembre 1992, entre 15h30 et 16h, l’eau de l’Ouvèze dépasse de 2 mètres le pont gallo-romain, construit pourtant 15m au-dessus du lit mineur de la rivière. La crue brutale de l’Ouvèze provoque une inondation dans toute la ville basse (des sites archéologiques antiques rive droite jusqu’à la zone d’activités rive gauche) dévastant entièrement le lotissement de Théos, construit dans un méandre du lit majeur de la rivière au pied de la colline du même nom, emportant de nombreuses constructions, telles que le pont neuf en aval du pont Gallo-romain, et paralysant des équipements vitaux, tels que la caserne des pompiers ou le centre de télécommunications. Un grand nombre d’habitants doivent se réfugier sur les toits de leur maison, les enfants restant dans l’école primaire sont conduits dans la salle la plus haute. En amont du pont, le camping municipal, situé dans le lit majeur de la rivière et à sa confluence avec le Lauzon, est balayé par un brusque torrent d’eau et de boue alors que de nombreux touristes s’y trouvent encore et ceci, malgré l’ordre d’évacuation donné par les pompiers 4 heures plus tôt. Le plan ORSEC est déclenché par le département à 17 heures : l’intervention des pompiers permet le sauvetage de centaines de personnes.
Malgré le bulletin d’alerte lancé par Météo France dès le lundi 21 septembre 1992, diffusé au Ministère de l’Intérieur puis aux autorités départementales du Vaucluse, le bilan humain est dramatique et marquera de nombreuses générations de hauts-vauclusiens : aux 34  décès à Vaison-la-Romaine s’ajoutent les 13 décès dans les villages en aval, comme Séguret et Beaumes-de-Venise. La décrue s’amorce avec la tombée de la nuit, dévoilant des dégâts matériels considérables, calculés bien plus tard à 460 millions d’euros. Un rappel de ces faits est disponible dans les banques de données de l’Institut National de l’Audiovisuel avec le journal télévisé de 20 heures de France 2 du 23 septembre 1992.
Cette crue centennale n’est pas la seule que la ville ait connu : les registres de  délibérations  du  conseil  de  communauté  indiquent des  crues  importantes,  dont celle de 1616 où l'eau est passée par-dessus le pont gallo-romain, le père Boyer de Sainte-Marthe décrit une crue majeure en 1731. Plus documentées, les archives de la ville rappellent les crues du XIX^ème siècle dont une importante en 1868. Aucune victime n’est mentionnée pour ces crues centennales.